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美国医疗器械临床试验管理规范简介

更新时间:2018-4-28 12:04 作者:admin

 1.器械分类与审批

1931年,美国食品药品管理局(FDA)正式成立,1938年,美国国会通过《食品药品和化妆品法》,将器械纳入管理规范;1962年,《美国Hefauver—Harris药品修正案》对临床实验管理进行了规范,重点内容包括:从临床研究中排除可能怀孕的妇女;建立了研究性新药新程序(在对人使用新药前进行临床前测试);临床实验设计的发展;研究要以有效性为重点;视察制造设施。
1963年,美国制定了现行生产质量管理规范(CGMP);1976年,《美国医疗器材修正案》出台,赋予FDA对医疗器械监管的职权,主要包括对器械进行分类,器械上市前审批或上市前通知,器械上市许可,审评临床实验器械豁免请求,制定和执行生产质量管理规范等;1990年,《美国安全医疗器械法》出台,提出了“实质等同性原则”的定义,并通过召回、发布停止使用公告以及民事处罚(罚款)的方式扩大了美国食品药品管理局的执行权;1992年,《美国医疗器材修正案》对医疗器材的追溯、上市后监督和报告、严重损害的定义等内容进行了明确规定,并对包修、包换、包退的规定进行了修改。
根据风险等级不同,美国医疗器械分为三类:第一类属于一般性管理器械,例如拐杖、绷带等;第二类包含在一般性管理内,但需要有使用标准并通过上市前通知审查,例如轮椅等;第三类是指仅靠一般性管理和特殊控制不足以保证其安全性和有效性的器械,不但需要有使用标准,而且需要通过上市前审批,例如心脏瓣膜。第三类医疗器械必须通过上市前审批。FDA通过对其科学性和法规方面的检查,以评价其安全性和有效性,未能达到PMA(上市前审批)要求的不能上市。对于第二类产品,则需要通过上市前通知审查,企业需说明新的医疗器械实际上等同于其它已上市的器械,此类审查通常不需要提供临床实验数据。
还有一类比较特殊的医疗器械——出于人道主义而使用的医疗器械(HUD)。他的特殊性表现在:用于使病人在疾病的诊断、治疗或有效情况中受益,或证明每年在美国有少于4000人使用的医疗器械,需要由美国FDA罕用药物开发办公室指定;能够表明“合理安全性”的医疗器械;需要通过人道主义医疗器械豁免审批。对于这类医疗器械,FDA要求与其他医疗器械一样符合审批后报告要求,既要向FDA和IRB(机构审查委员会)提交记录报告,如FDA没有特殊规定,需要定期提交报告。报告包括:更新出售和运送的医疗器械数目,以便于FDA确定使用人数是否超过规定;申请者对通过审批的医疗器械和临床经验信息描述;任何医疗器械的变更总结。
在医疗器械临床实验管理中,FDA对研究的安全性用重大风险(SR)和非重大风险(NSR)表示。所谓重大风险是指所研究开发的医疗器械用于人体植入,对受试者的健康、安全或福利有潜在的严重危害。用于支持或维持人类生命,但同时对受试者有潜在的严重风险;其使用对于诊断、治疗、减缓或处理疾病或预防其他人类健康恶化的情况有实质性的重要作用;对受试者的健康、安全或福利有潜在的严重风险。例如:气管插管、心脏起搏器、组织结合剂等。非重大风险并不是指最小风险,而是指没有达到重大风险的程度。例如,假牙修复工具、伤口覆盖材料、普通导管等。
如果IRB认为申办者属于NSR,则不需要通过FDA而可直接开始研究;如果IRB认为NSR试验实际上为SR实验,其就必须将他们的决策通知研究者以及申办者;如果申办者重新选择了另一个IRB,则必须将第一个IRB做出的决定以及FDA对该决定做出的任何回应通知该IRB。
在美国,医疗器械新产品必须说明其安全性和有效性,其中属于第三类医疗器械的还需要通过IDE(临床实验医疗器械豁免)或PMA,切其临床研究也可在美国本土之外进行。企业的产品想要获得IDE必须证明该医疗器械是在稳定可控状态下生产的,需要设计规范的质量保障体系。一般可享受IDE的产品有:不对受试者提供能量并且用于非侵入性检测的、诊断性医疗器械;患者易于接受检测的医疗器械;只应用于动物的器械、只用于研究或于定制的器械一起运输的器械;定制的器械(除非被用于需要确定安全性和有效性的商业用途)。但实际上,在美国很少有医疗器械的临床实验被豁免。

2.医学伦理道德原则

伦理学指导原则
为了使研究者能遵守基本的是非准则,国际上对临床试验的伦理性非常重视,最为重要的临床研究伦理学指导原则有《纽伦堡法案》、《赫尔辛基宣言》、《贝尔蒙报告》、《关于以人为对象的生物医学研究国际伦理学指导原则》四个原则。
1947年的《纽伦堡法案》是世界上第一个最权威、最严格的有关受试者权利的声明,它指出临床试验应遵守的最基本行为准则是:受试者自愿同意;试验设计需产生富有成效的结果,并非可有可无;避免所有不必要的生理和心理的痛苦和伤害;如果有理由认为会导致死亡或伤害,则不能进行试验,除非试验医生本人作为受试者。同时,对开展临床试验还提出了基本条件:要进行适当的准备,配备适当的设施;由有科学资格的人员进行试验;受试者可在任何他们觉得需要的时候退出试验;如果继续进行将导致受试者的伤害、残障或死亡,主管的科学人员应在任何阶段中止试验。
1964年,《赫尔辛基宣言》规定的临床试验行为准则有:临床试验遵循的原则要与公认的科学原则一致;由独立委员会审查并批准实验方案;由有资格的人员进行试验;只有当重要性与风险的比例适当才可进行试验;医生有义务在出版物中保证数据的准确性;受试者必须知情同意;医生应有使用新方法的自由,如果其能带来恢复健康的希望;对科学的兴趣永远不能置于对受试者福利的考虑之上。2000年10月出台的《赫尔辛基宣言》(修订版)规定,任何新的治疗应与“目前最好”的治疗进行比较性试验;只有不存在已经证实有效的治疗时才能使用安慰剂;接受安慰剂治疗的患者不会有任何严重的额外风险。但目前美国未遵守这一修订。
1970年的《贝尔蒙报告》则规定,临床研究必须尊重每个人的价值、观点;做有益的事;对受试者无害;对相同地方应一视同仁,对不同地方要区别对待。
《关于以人为对象的生物医学研究国际伦理学指导原则》由国际医学科学组织理事会和世界卫生组织于1982年开始制定,于1993年修订并于2002年1月再次修订,目的是帮助发展中国家应用《赫尔辛基宣言》的原则。对于涉及不发达地区受试者的研究,该原则规定:研究要着眼于此地区的健康需要优先考虑的问题;确保受试者知情同意;:由伦理委员会对试验进行审查;独立伦理委员会的成员或顾问应熟悉该地区的风俗和传统。
审查伦理的方法
对临床试验,伦理委员会检查伦理问题一般采取的方法主要有:①审查研究个体,看其行为是否能够开发人类潜能;②衡量试验代价,集中体现在行为对全民福利所带来的直接或间接的影响结果,对于任何两种行为,更符合伦理的一个—定是益处相对害处达到最大化平衡点的那个;③评判试验的公平性和专业性,试验是否体现待人的一致性,申办者是否有适当的技能和资源做这一工作;④以公众利益为标准,判断试验是否可以增进公众利益。
对伦理问题做出决定的程序是提醒决策者应当仔细考虑试验的后果。大众的利益以及各项选择。做出决定的程序主要有以下几方面。
一、识别道德问题:在人与人之间、公司或社会层面是否存在矛盾?
二、审核价值系统:它会引起什么问题?有利益冲突吗?我有长远的考虑吗?我已经收集了所有相关的事实吗?
三、审核政策:政策是否涵盖此类情况?如果我对政策不清楚,我是否与我的管理层、申办者、研究者进行过讨论?
四、检查伦理学问题:从不同观点评价可供选择的方案,看哪个是可供选择的,这是否会帮助某人形成和维持有价值的品质?这是否会导致总体上最好结果?是否个人的价值最大化?是否以公平和公正的态度对待各方?是否促进公众的最大利益?
五、检测可供选择的方案:如果其在媒体中公布是否会损害公司或我的名誉?如果这发生在我身上,我会怎样?我的“本能”告诉我应该做什么?我能在由我的同行组成的委员会面前解释我的行为吗?我是否咨询了我的管理层、申办者和研究者?法律部门对这一决定会怎样看?

3.知情同意

知情同意是指受试者被充分告知试验的全部相关事宜后;自愿决定参加试验的整个过程,该过程以在书面形式的知情同意书上(ICF)签名并注明签署日期作为证明文件。知情同意不仅仅是受试者在知情同意书上签名,更是一个研究人员和受试者之间相互交换信息的过程,可以包括受试者招募资料,研究者口头说明,回答受试者提问,检验受试者理解程度等,签署知情同意书并不是该过程的结束,而是研究者和受试者间重要信息交流的基础。
若非紧急情况,研究者必须在研究开始前获得由每位受试者(或其法定代表)自愿提供并具有法律效力的知情同意书。
知情同意的内容
当研究者准备进行临床试验时,必须给予受试者充分的考虑时间;尽可能减少强迫性;使用受试者可以理解的语言;不得使用导致受试者放弃或可能放弃其合法权利的语言;不得使用为申办者、研究机构或研究者的工作疏漏开脱责任的语言等。一般来说,除客观条件不允许征得受试者知情同意并且符合特殊管理要求、在紧急医疗情况下进行研究、IRB确认研究风险极小外,研究前需征得受试者知情同意。
FDA规定的知情同意包括以下内容:说明所涉及的研究、研究目的、研究的预期持续时间、所要遵循的程序、任何试验性程序;可预见的风险或不适;受益描述;替代疗法;受试者个人信息的保密范围以及FDA检查这些记录的可能性;若受试者受到伤害,是否可获得相应医学治疗并得到赔偿;说明何人可回答相关问题;说明受试者自愿参加实验;受试者拒绝参加或不管何时中止参加试验均不应受到处罚或被剥夺应享有的益处。
FDA还规定了知情同意可包含的其他内容:说明研究可能会对受试者或胎儿带来不可预见的风险;说明可由研究者或申办者终止受试者继续参加研究;说明受试者为参加研究而支付的额外花销;说明因受试者决定退出研究而导致的后果,以及终止的程序;说明将提供给受试者新的重要研究结果;说明受试者的大概数目。
弱势受试者
在受试者中,弱势受试者包括被拘押或在疗养院中的人;患有不治之症或处于紧急医疗状况下的患者;失业者或贫民;少数民族受试者;无家可归者、难民;未成年人以及客观上不能提供知情同意的人。其中,由于未成年人的认知和判断能力比较特殊,FDA在2001年颁布了一项暂行规章。旨在使其法规与DHHS(美国卫生和福利部)的儿科保护规定一致。
IRB按特殊风险分类来评价儿科研究。主要有以下四类。一种是最小风险——若IRB发现并记录研究者已采取了足够措施征得受试儿童的同意,可获得批准。一种是大于最小风险,但受试者有望直接受益——若IRB认定为获得预期益处所冒风险是合理的,并认为试验所得益处至少不亚于替代疗法,即可获得批准。一种是大于最小风险,且对受试者无直接益处,但试验有可能对所研究条件得出结论性认知——只有“试验风险比最小风险略高”且 试验程序可产生“至关重要”的认知才可获得批准。还有一种是尽管批准可能性不大,但却提供了一个了解、预防或缓解影响儿童健康和福利之严重问题的机会——只有与FDA高级公共事务官员及专家顾问委员会商讨并进行公开讨论后才有可能被批准。
关于儿科受试者的知情同意,IRB规定必须得到受试儿童父母或监护人的同意。若与所在州法律和IRB的要求相符,经受试儿童父母一方同意即可进行前两类试验;除非父母中一方同意的理由合理充足,否则必须经受试儿童父母双方同意方可进行后两类试验,对受试者本人,除非IRB确定存在受试儿童的认知能力太有限、研究所提供的重要益处独一无二等情况,否则研究必须经受试儿童本人同意方可进行。
但在下列情况下,可免除获得本人同意的要求:①研究风险不大于最小风险;②免除本人同意程序不会给受试儿童的权利和健康带来不利影响;③只有免除本人同意程序才能进行研究;④参加研究后,将向受试儿童提供更多信息(当适宜时)。

4.视察及视察后的工作

FDA对临床试验的监督管理主要是视察。视察员不仅可视察本国的临床试验。还可视察美国在欧盟地区进行的研究。视察员必须将视察结果提交区域办公室,如需要,由该区域办公室决定所要采取的行动。视察员一般在企业获得新药申请书(NDA)六个月内进行视察,平均每个研究项目视察三个研究机构,对每个研究机构视察三到五天。在视察过程中,视察员可以向研究人员提问,可以复印研究者文件,并审查研究者以往进行过的其他研究清单,以检查历史记录。
视察的项目
视察员最关注研究者是否遵从临床试验管理规范(GCP)。在视察研究机构之前,现场视察员通常会收到以下相关资料:进入研究的受试者总数;受试者脱落总数(以受试者识别号码表示);可评价的受试者和不可评价的受试者人数;所有不良反应事件和死亡事件名单。
视察工作的指导性文件是《认证项目指南手册》.它明确了视察的主要项目:一是研究机构的组织结构和管理。确定研究机构是否被有关权利机构正确授权;审查实验室设施和人员信息。二是方案。复印方案、方案变更以及相关批件,如果FDA的视察员已经有方案复印件。则会将两份方案进行对比;确认方案的变更是否记录、表明日期、存档以及经IRB批准并报告申办者。三是受试者记录。详细描述原始文件的总体结构、状况、完整性以及可识读性;验证受试者是否真实存在;确认已经报告所有退出的受试者以及退出原因。四是受试者知情同意书。获取所有的知情同意书附件;确认所有的受试者在试验进行前给子知情同意;抽查知情同意书是否符合《联邦管理条例》中的规定。五是产品计数记录。审查试验产品是否由合格的或被授权的人员分发;是否有接收记录(日期/数量)、分发以及回收/销毁记录;存储区域和条件是否合格;原始文件标志是否规范。六是记录保存。确定记录保管人员;确定快速查找文件方法;确认记录保存的适宜期限。
视察员需要做的准备工作是:获得所有的研究文件,充分了解所进行的研究;获得所有研究人员的责任和培训文件;有足够大的工作空间;能使用影印机;通知申办者将要进行视察。被视察的一方应完整诚实地回答所有问题,提交所有要求的数据,除特殊要求外,不能泄漏受试者姓名。
视察完成后的工作
视察结束后,FDA将准备一份研究机构视察报告,如需要采取进一步的行动,FDA将发信给申办者。对于不在美国国内的研究机构,FDA将会向区域权力机构提供视察结果报告以及所有的强制性建议。
FDA将视察结果分为三类:一类是毋需改善(NAI),即试验符合规定,无需任何回应;一类是指示为自愿行动 (VAI),即有违反规定的情况发生,但受试者安全未受到危害,试验需采取改正措施并回应,FDA可能会进行后续视察;一类是指示为官方行动(OAI),即试验违反规定的情况严重,FDA必须立即采取行政措施,很可能进行复查。
对视察中发现的问题,FDA将进行记录编码。根据多年来的视察情况看,临床试验中常见的问题有:知情同意不恰当;未遵守研究方案;未能报告伴随治疗;未能报告不良反应事件;试验产品计数记录不完整;试验记录不充分、不准确。对于存在问题的研究机构,FDA在视察后会发出警告信,警告信会指出研究机构存在违反规定的行为以及需要改正的措施,如不改正,监管部门将会采取的法律措施。FDA还会将欧盟地区研究中心出现的问题通过邮件发给申办者,申办者必须在15个工作日内以书面形式回应,并附带改正措施的计划书,FDA会在下一次的视察中检查问题是否改进。
经FDA视察存在欺诈或错误行为的研究机构,就会被确定为不合格,不能参加IND研究,也不能将数据应用于新药申请书(NDA)的提交报告;如果联邦刑事法庭举行听证会确认了欺诈或错误行为,研究机构将被取消资格,其姓名和结果会在联邦文件中公布。这里的“欺诈行为”主要包括:故意报告错误或导致误解的数据;修改数据;缺省数据;捏造数据;扣留应该报告的数据等。
临床试验必须严格按照试验方案进行,否则会导致试验数据不可评价。如果试验数据偏离试验方案的试验结果,将不被药品审评专家接收。因此,研究机构应采取积极措施确保试验方案的依从性。如建立并遵循程序/标准操作规程;理解方案并认真参与研究;进行人员培训和教育;避免过于频繁的人员流动:保持足够并准确的记录;记录并解释不符合规定的事件;在研究人员和监查员之间保持开放性的对话以便于解决问题。

5.临床试验成功进行的要素

临床试验所包含的要素有研究计划;申办者的责任;研究者的责任;监查访问;记录保持/原始文件;器械计数;不良事件/器械的不良作用。
一份完整的研究计划通常包括研究目的;研究方案;风险分析;器械的描述;监查程序;标签;知情同意材料;机构审查委员会(IRB)的信息;其他的组织;附加记录或报告。
申办者的责任
申办者的责任主要有:选择有资格的研究者;为研究者提供所需信息;确保正确监查试验;申请IRB审查或批准;将IDE提交给FDA;将试验的新信息通知IRB和FDA;保持正确的记录,以便FDA检查。如果申请或补充申请未经IRB和FDA批准,申办者不得开始重大风险医疗器械研究。在选择研究者和监查员方面,申办者应选择经过培训并具有经验的研究者和监查员;申办者只能将器械交给有资格的研究者,并与每个研究者签订协议,确保获得财务公开信息。此外,申办者还应向所有研究者提供研究计划和该器械之前所做研究的报告。
如果研究者违反规定,申办者首先应保证试验方案的依从性,或者停止将研究器械运至该中心和终止研究者参加研究。除非会危害受试者安全,否则研究者必须处置或返还研究器械。申办者要在器械返还后的30个工作日内,通知FDA并说明原因。
对于紧急条件下进行的临床研究,中办者必须对属于知情同意例外情况的所有研究进行监查。当IRB决定某项研究由于不符合例外情况的标准而不批准进行时,申办者必须对该项研究进行监查,并将此信息以书面形式提交FDA、研究者以及其他的IRB,未经FDA批准,申办者不能将临床试验器械进行市场销售或市场测试。对受试者或研究者所购买器械,不能收取比必要程度更多的费用来弥补生产、研究以及产品开发的支出;不可以过度延长研究期限。
研究者的责任
研究者的一般责任旨:根据研究计划和适用的法规来进行研究;保护受试者的权利、安全和福利;管理研究仪器;保证获得知情同意书;保存试验记录。
研究者的具体责任有:招募受试者之前等待管理部门批准;遵循所签署的协议、研究计划以及相应的法规要求;监督器械的使用;公开财务信息(如有变化则更新);处置器械。
如果FDA得知研究者反复或故意不遵守规定,或反复提交错误信息,设备与辐射健康中心将向研究者、申办者和相应的IRB下发书面警告通知。收到FDA警告通知后,研究者要采取书面解释或与FDA举行告知会议或者管理听证会。
未经申办者,IRB和FDA同意,研究者不得进行任何会影响研究计划科学公正性或人类受试者权利安全性以及福利的变更。在紧急情况下,为保护受试者安全或身体健康不受损害而做出的变更,需尽快且不晚于事件发生五个工作日内通知FDA。同时,应保存准确、完整、最新的研究记录,其中包括通信联系、仪器计数、病历、知情同意以及不良事件等。
维护并保存记录
研究者或申办者应该按照FDA的要求保存记录,包括研究期间以及研究终止或通知产品开发方案完成后两年内的记录。需要的记录包括:研究者的记录;试验相关的联系通信;接收记录;每个受试者的病历及器械使用情况;试验方案;FDA要求的其他记录;与不良器械事件有关的记录(预期或未预期)。
在FDA要求的期限内,研究者或申办者如果终止保持记录的责任,需要将记录的保管移交给其他人负责。当不再需要记录时,申办者应该以书面形式通知研究者需要保存的记录以及何时不再需要保留试验相关报告。
原始文件是记录的关键部分,主要包括知情同意过程;受试者入选或排除标准;器械不良事件;临床试验器械的分发和管理;受试者退出研究以及退出原因;任何疾病或采取的治疗。所谓原始文件是指最初的文件、数据和记录,包括医院病历、门诊和办公室图表、实验室结果、备忘录、受试者日志、药房记录、自动仪器上记录的数据、底片、微缩胶卷以及X光片等。其中原始数据是指最初记录上的所有信息、临床结果记录原件经证实的复本以及临床试验中其他行为和观察。这些数据对试验重建和评价十分必要。
研究者对其研究记录的准确性和完整性以及稽查中发现的不一致记录负有责任,监查员必须在每次拜访时检查原始文件的准确性和完整性,并提交关于研究者是否接受意见的反馈。对于需要医学专家进行的检查,医学专家必须在原始文件上签名,不能在事件发生前提前签署。
涂白或打叉致使原始数据不可见、将信息复制到另一张“干净”的纸上、回签日期修改等都是不可接受的。研究者必须保证申办者或合同研究组织的临床监查员、申办者的质量保证人员、授权的政策法规机构的人员可以得到原始文件。
不良反应事件的处理
根据医疗器械管理规定,达到如下条件的不良反应事件为可报告的事件:死亡;生命受到威胁以致必须进行医学干预;引起或导致严重损害;与器械特性和作用相关的技术或医学方面的原因,可导致产品的召回或涉及产品故障(或类似事件)。
对于未预期的器械不良反应,研究者应在首次得知事件的10个工作日内,向申办者和IRB提交相关报告。申办者要立即进行评价,并将任何意料之外的不良反应结果于收到通知的10个工作日内,报告FDA、IRB和参与试验的研究者。如不良反应事件导致不合理的风险,则应终止部分或全部的研究。对于重大风险的器械,未经IRB和FDA的批准,不能重新开始被终止的试验;对于非重大风险的器械,未经IRB的批准,不能重新开始被终止的试验。随后,申办者应该按照FDA的要求提交与不良反应相关的附加报告。

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